После того, как соответствующий агент выбран в качестве первой линии терапии рака яичников, существует еще целый ряд терапевтических для решения проблем, наиболее очевидным из которых является доза отбора. Высоких доз химиотерапии при раке яичников Теоретически выгоднее из-за наличия "доза-реакция кривые для некоторых агентов (особенно циклофосфамид, менее для платины и таксаны), собственная чувствительность к химиотерапевтическим препаратам от рака, и раннее развитие лекарственной устойчивости. Дополнительные проблемы представлены рецидива, который возникает у большинства пациентов с раком яичников, а также путем отбора поддерживающей терапии. Оптимальные дозы платины в качестве монотерапии остается спорным, с большой исторический интерес в понятие мощности дозы. Тем не менее, анализ многих рандомизированных испытаний с использованием примерно в 2 раза различий в интенсивности Платина доза не продемонстрировал каких-либо убедительных выгоду для больших дозах. [1] Что касается карбоплатин дозы интенсивности, было показано, что нет никакого существенного различия между пациентами относиться с АУК 4 или 8 или тех, относиться с AUC 6 или 12. Вне клинических испытаний, большинство исследователей помощью карбоплатин однократно агентом в АУК от 5 до 7 на 3 - или 4-недельный цикл. Полное или кумулятивной дозы Платина было предложено, чтобы оказать влияние на исход, но выше исследования демонстрируют, что в рамках кумулятивных доз АУК в 24-36, выживание появляется эквиваленте. Традиционный подход к более высокой дозе (НЕМИЕЛОАБЛАТИВНАЯ) химиотерапии, как правило, за один цикл лечения как позднее активизация или рецидив болезни.

Две презентации описана альтернатива этому подходу. Д-р Джон Корона, [2] и его коллеги выступают мультициклов, ускоренная программа лечения в качестве первой линии химиотерапии у больных с плохо debulked негодность или болезней, группу, которая редко достигает оптимального выживания. Это лечение включает в себя тандем циклы очень высоких доз (около абляционное) алкилирующий агентов, поддерживаются как факторы роста и периферической добываемых стволовых клеток. А также оценку обычные агенты (циклофосфамид 1500-3000 мг / м 2, карбоплатин AUC 12 и паклитаксела 300 мг / м 2, как мелфалана 80-120 мг / м 2 (заменен на карбоплатин в циклах 3-5) и Тио-ТЭФ 500-700 мг / м 2) были интеркалированные в сложные, но достижимые режим в этом суде. Все пациенты прошли второй вид хирургии для оценки статуса патологического реагирования. Как и ожидалось, миелосупрессию была суровой, но там не было, связанные с лечением смертей. Был продемонстрирован высокий уровень патологической полные ответы (7 / 9 анализа), который был обнадеживающим учетом плохого прогноза в работе пациентов.

Доктор Frickhofen, [3] представили результаты немецкой АГО и суд AIO групп 2 курса вводных / мобилизация терапии циклофосфамида (3000 мг / м 2) и паклитаксела (250 мг / м 2), а затем и факторы роста периферийного стволовых клеток для поддержки 3 циклов высокодозной химиотерапией, состоящий из: 2 курса карбоплатин (AUC 18-22) и паклитаксела после 1 курс мелфалана карбоплатин и 140 мг / м 2 с или без этопозид (1600 мг / м 2 , затем снизился из протокола из-за чрезмерного стоматит). Все химиотерапию FIGO этап III / IV необходимых крови и переливания тромбоцитов, как ожидалось, а 1 пациент умер из-за стремления пневмонию. Полное патологического реагирования было зафиксировано в 4 / 14 (29%) анализ пациентов, но времени до прогрессирования заболевания в группе в целом было 14 месяцев, что эквивалентно или, возможно, ниже стандартных, условно дозированного химиотерапии.

Доктор Гарсия-Райо, [4] представлены результаты дозы интенсивный режим ведения до 23 пациентов, которые были либо химиотерапию этап FIGO IIIC / IV или рецидив. Режим состоял паклитаксела 200-350 мг / м 2 плюс ифосфамид 8 г / м 2, чередующимися с цисплатином 120 мг / м 2 плюс этопозид 600 мг / м 2 доставлено каждые 14 дней с фактором роста стволовых клеток и поддержку. Режим был токсичен; инфекционные осложнения, присутствовали в 50% курсов, класс III / IV нейротоксичность был замечен в 5 пациентов и 4 пациентов развилась почечная недостаточность. Трое больных умерли от протокола. Несмотря на этот серьезный профиля токсичности, ответ ставки были высоки (общий ответ, 85%; полные ответы, 55%). При среднем сроке в 28 месяцев, средний случае свободного выживаемость составила 16 месяцев.
Лечение рецидив болезни

Пациенты, первоначально резистентной к химиотерапии имеют худший прогноз и низкая вероятность реагирования на любую паллиативной терапии, в то время как длинные "лечение бесплатное интервал" повышает ставки в ответ на повторное обращение с тем же препараты первой линии или различными агентами. Это важно дифференциации должны быть приняты во внимание при оценке спасти агентов. Очевидно, что у пациентов с устойчивостью опухолей (например, лечение бесплатное интервал <6 месяцев) или огнеупорной опухолей (прогрессии или стабилизация заболевания на первой линии терапии), требуют новых подходов как в цитотоксических агентов, и, возможно, соответствующее планирование, как одну агентов или в комбинации.

Ряд исследований, посмотрел на альтернативные способы запланировать паклитаксела и топотекан с тем, чтобы попытаться улучшить эффективность и переносимость. Доктор Фуллер [5] сообщил о результатах судебного разбирательства, которое запланировано как паклитаксела и топотекан качестве 96-часового вливания. Как участников, как известно, цикл конкретной, есть потенциальные выгоды для длительного воздействия опухоли. Топотекан был доставлен в 0,3 мг / м 2 / день и эскалация до 0,9 мг / м 2 / день в сочетании с паклитакселом установлен в 25 мг / м 2 / день в группе больных, у которых было около 50% платины и паклитаксела устойчивостью раковых заболеваний. На этом уровне, подавление функций костного мозга было предельные дозы, а рекомендуемая доза была определена как 0,7 мг / м 2 / день с паклитаксела. Общий ответ на 29% (12 из 45) не наблюдалось. Фармакокинетические анализ показал отсутствие взаимодействия между агентами 2.

Еженедельная доставка паклитаксела или топотекан другим терапевтическим маневром, который может обеспечить адекватные уровни плотности дозы при существенном уменьшении токсичности связаны с высокими концентрациями пик. Доктор Homesley, MD, [6] сообщили о результатах дозы эскалации изучению еженедельного топотекан качестве паллиативной терапии у больных с платиновым чувствительным и платина устойчивость. Тридцать два пациента (14 Платина-устойчивые) вошли в суде, и дозы были изучены уровни от 1,5 до 6 мг / м 2 / неделя, эскалация на 0,25 приращения. Гематологический доза ограничивающие токсичность наблюдались на 4-6 мг / м 2 в неделю. Следует отметить, там же, как представляется, "доза-реакция кривую для этого расписания, нет ответов были замечены ниже 2 мг / м 2 в неделю, а 4 / 22 (18%) больных ответили на дозах, превышающих 2 мг / м 2 / неделю. Учитывая проблемы, отметили, когда топотекан в сочетании с другими средствами при более высоких дозах на обычной 3-еженедельный график, это еженедельные протокол может быть улучшение.

Паклитаксел была продемонстрирована иметь профиль токсичности, которые зависят от графика; 3-часового вливания, связанные с более нейротоксичности и миелосупрессию менее чем 24-часового вливания. Такие токсичности разницу поддерживает понятие еженедельного дозировки, и было показано, что возможности в дозах до 80 мг / м 2 в неделю. Dr. Maurie Markman [7] presented the results of a phase II trial that used this dose and schedule exclusively in patients considered to be refractory to both paclitaxel and platinum when given on a 3-week schedule (eg, those who progressed or failed to реагировать на начальной терапии, или повторяется на уровне менее 3 месяцев). Сорок один больных лечились с этим протоколом, и 8 частичные ответы были замечены (32%). Астения и ногтей изменения произошли в ряде пациентов. Периферийная невропатия все еще наблюдается, но, как все больные были предварительно, эта токсичность трудно оценить. Тем не менее, 3 / 4 степени нейтропении не наблюдалось. Опять же, как и еженедельные топотекан, такой приемлемый профиль токсичности оптимального сочетания с другими цитотоксических агентов более легко реализовать.

Две презентации рассмотрен роман дублетов с липосомальная доксорубицина. Доктор Тобиас, MD, [8] представлены результаты первого этапа эскалации дозы суд сочетая это с агентом гемцитабина. Планируется использование стандартной методологии я фаза, пациенты были набраны первые на таком уровне, включая гемцитабин 800 мг / м 2 в дни 1 и 8 в сочетании с липосомальная доксорубицин 30 мг / м 2 в 1 день. Гематологический токсичности на этом уровне предельной дозы и, следовательно, следующая когорта была де-эскалации в гемцитабин 650 мг / м 2. К сожалению, в первые 2 пациентов развилась класс III стоматит, и поэтому-де-эскалации место, на этот раз липосомных доксорубицина до 25 мг / м 2. На этом уровне у 8 больных лечили и токсичность была управляемой, не классам III или IV токсичности, кроме 1 пациента с тромбоцитопенией класс IV. Несмотря на токсичность профиля, режим поощрительно было активным в этом в значительной степени предварительно популяции пациентов 6 /; 14 (44%) пациентов продемонстрировал цель ответов.

Dr.Bourgeois, [9] представили результаты Фаза I / II исследование липосомных доксорубицина и ифосфамид. Здесь липосомальная доксорубицина была обострилась в 5 когорт доза 25-45 мг / м 2 с фиксированной дозой ифосфамид 1700 мг / м 2. Гематологический доза ограничивающие токсичность представляющих максимально переносимой дозе была достигнута на 45 мг / м 2, а кожная токсичность не было видно на этом уровне. Кроме того, не было никаких сообщений о ифосфамид связанного с церебральным токсичности или urothelial токсичности. Фармакокинетические анализ не дает каких-либо значимых взаимодействий между агентами. Responses were seen in 24% of 24 evaluable patients (1 complete response), again demonstrating promising antitumor activity in a population of patients having received a median of 2 prior regimens.

Наконец, доктор Уэбб, MD, [10] представил обновленные результаты фазовых Royal Marsden II Судебная из инфузионную эпирубицин, цисплатин и 5-FU (ECF) режим у пациентов, которые ранее получали лечение и платины и паклитаксела. Этот режим (эпирубицин 60 мг / м 2, цисплатин 60 мг / м 2 в 1 день, каждые 21 дней, и 5-ФУ 200 мг / м 2 путем непрерывной инфузии) была показана в высшей степени активными в обоих метастатическим раком желудка и распространенного рака молочной железы, и, кроме того недавно было показано, что выживание пользу пациентам в предоперационном раком молочной железы по сравнению с предыдущим стандартом терапии, адриамицина и циклофосфамида (АС). Ранее, в платине только рецидивы у больных раком яичников, ЕФВ продемонстрировал ответ ставке 41%. Исследование доктора Уэбба посмотрел на пациента в отсутствие такового платины и паклитаксела, а также сообщили о 28 больных, которые получили от 2 до 4 предыдущие линии терапии. Карбоплатин был заменен цисплатина у 10 больных. Пациенты были полностью антикоагулянтом во второй половине этого исследования, в связи с появлением центральный венозный тромбоз линию в 6 из первых 17 пациентов, получавших только 1 мг варфарин для профилактики. Никаких дополнительных эпизодов тромбозов были отмечены после введения полного антикоагулянтов. Ответы были отметил в обоих Платина устойчивостью (4 / 11, 36%) и паклитаксел-резистентных (7 / 15, 47%) пациентов, а также были значительно выше у больных считаются чувствительными для обоих агентов (14/17, 82% ; 11/13, 85%). Нет ответов было продемонстрировано у больных с огнеупорной действительно болезнь. Этот режим поэтому значительная активность в рецидиве рака яичников, без затрат на последнюю урожай дорогостоящих агентов романа. Основное неудобство для пациентов, конечно, наличие центральных венозных катетеров, но с учетом прогресса в 5-ФУ пролекарств таких как капецитабин (Кселода), это не может быть долгосрочным рассмотрения.
Поддерживающей терапии

Результаты большого рандомизированного исследования выполняются в Великобритании альфа-интерферона против наблюдения у пациентов с FIGO этап IC-IV болезнь следующие начальные операции и химиотерапии были представлены д-ром зал. [11]

Интерферон является разумным выбором в качестве поддерживающей терапии при этом заболевании, поскольку доклинические доказательств цитостатической эффект в яичниках клеточных линиях рака, а доля ответивших составила 10% до 15% в рецидив болезнь обстановке. Кроме того, положительный клинический эффект был отмечен за использование этого агента в поддержании ответ в миеломой. В Британском суде, 300 больных были рандомизированы на получение фиксированной дозы интерферона MIU 4,5 раза в неделю подкожно (149 пациентов) или наблюдений (151 пациентов).

Был никакой разницы в общей выживаемости (в среднем 27 месяцев, интерферон, 36 месяцев наблюдений, соотношение рисков 1,07) или выживаемости без прогрессирования (16,5 против 14,4) между 2 группами. Причинами этого могут включать в себя относительно низкие дозы интерферона, но интересно отметить, что последующее рассмотрение миеломы данные понизило пользу от терапии интерфероном.

Клинические проявления
Хотя судебные процессы высоких доз химиотерапии часто демонстрируют высокий уровень эффективности, до сих пор нет данных в поддержку рутинного использования таких схем вне клинических испытаний.
Еженедельные дозы топотекан представляется столь эффективным, как доз данного каждые 3 недели.
Интерферон-видимому, не предоставляют преимущество в качестве поддерживающей терапии.