Существует растущий консенсус среди исследователей, дендритные клетки обеспечивают сильные стимулы для создания иммунитета, однако, что в результате онкологических заболеваний иммунного ответа может оказаться недолговечным. Консенсус относительно оптимального маршрута доставки этих клеток, однако, остается неуловимым. Некоторые исследователи показали отличные деятельности посредством внутривенного введения, некоторые с внутрикожного администрации, и другие с подкожного введения. Intranodal маршрут заслуживает особого упоминания, поскольку его глубокое научное обоснование.
Первые испытания с использованием пептид-импульсной дендритных клеток для лечения метастазов злокачественных новообразований были представлены на ASCO прошлогоднем совещании. В этом году мы видим Попытки доработать стратегию. [1] MUC-1 "продолжает Гарнер внимания, но энтузиазм пошел на убыль, как сравнительно мало доказательств демонстрирующих, что MUC 5-Mer повторяю может спровоцировать мощное цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL ) или сильного обобщенного Т-клеточных реакций.
Валон и коллег [2] занятого дендритных клеток, полученных из мононуклеарных клеток периферической крови инкубировали EX VIVO без цитокинов и импульсный с идиотип белка у больных с множественной миеломой; лечились либо высоких или низких пациента опухоль бремя. Шесть из 13 пациента низкая нагрузка была ответом на многочисленные внутривенно дендритных клеток (3 полных ремиссий и 3 частичных ремиссий). Иммунных ответов были замечены только на одну треть, но коррелировал с клинической реакции. Нет ответов наблюдались у пациентов с большим бременем опухоли, но 17 из 38 больных был несовершеннолетним ответ или стабилизация заболевания.
Эти обнадеживающие результаты могут быть отчасти объясняется работой Faries [3], который лечил больных меланомой пептид-импульсной дендритных клеток, созрел с новой комбинацией кальция ИОНОФОРОМ, интерлейкин (IL) -2, ИЛ-12 и оценили маршрут иммунизации в небольшое исследование. Intranodal маршруте, в отличие от внутривенно или подкожно, появилась генерировать больше клинических ответы и гиперчувствительность замедленного типа (DTH) ответов, о чем свидетельствует тот факт, что 6 из 6 intranodal больных были положительные ответы DTH. Только 2 смешанных респондентов были замечены из 12 больных, однако.
Другой подход был принят Haluska и коллег, [4], который лечил пациента метастатической меланомы дендритных клеток трансфецированных аденовирусной вектора кодировки 2 различным антигенам меланомы, GP100 и MART-1. Дендритных клеток вводился подкожно, и 3 из 9 пациентов развилась витилиго. Нет объективных клинических ответов были замечены в 8-анализа пациентов, но конкретный антиген-реактивность CTL наблюдалась у 2 больных.
РаЫ и коллеги [5] пациентов подшипник MAGE-1 и -3 положительных опухолей МАГЭ пептиды с или без замочной скважины hemocyanin lympet (KLH) в качестве "антиген помощником" и подкожно и внутривенно. Был никаких доказательств, что KLH добавили в дендритные клетки расширенной реактивность CTL направлено против антигенов, а реактивность по ELISPOT было отмечено в более чем 50% пациентов в обеих группах. Реакционная достигнуто в среднем 0,37% от CD8 +-клеток в течение недели после иммунизации в неофициальном KLH группе, но это было лишь временным. Эти данные позволяют предположить, что вспомогательные антиген как KLH которой хозяин наивно не может увеличить CTL реактивность в конце концов, как предполагалось ранее на основе предварительных данным на мышах.
Баттерфилд и связывает [6] лечение больных с метастатической меланомы с MART-1 импульсный дендритные клетки предоставляется либо внутрикожно или внутривенно. Уровень CTL порожденных тетрамером анализ показал, что увеличение произошло более решительно больных, получавших дендритные клетки внутрикожно, которая достигла пика после 1-2 инъекций; частот увеличилась у некоторых пациентов до 1 / 27 CD8 + Т-клеток. Среди 6 пациентов, было 1 частичной ремиссии и 1 стабильного пациента.
Вебер и коллег [7] изучили иммунные реакции у больных с резецировали этап III / IV меланомой с высоким риском рецидива, который получил несколько меланомы пептиды эмульгированных с адъювантной неполной Фрейнда с или без Ил-12. Исследователи обнаружили, что добавление низких доз ИЛ-12 на вакцину сайта расширенный иммунный ответ, хотя уровень рецидивов составил эквивалент в обеих руках. Обширную серию анализов иммунную предложил, чтобы существовала согласованность между DTH, иммуноферментного анализов и анализов на тетрамером свежей крови.
Концепция, что целую лизатами опухоль или экстракты могут обладать всеми необходимыми антигенов для стимуляции CTL была испытана Кахалем и коллег, [8], который вводил гранулоциты-моноцитов колонии-стимулирующий фактор (GM-CSF) пополнялось пациентам внутривенно опухоли Лизат - импульсный дендритных клеток, затем Ил-2, альфа-интерферон, и ГМ-КСФ. DTH ответы на лизаты наблюдается в большинстве пациентов, и 1 частичную ремиссию (меланомы) и 7 стабильных пациентов были замечены в общей сложности 15 рассматриваются, хотя их медианы статус исполнения было 2.
Амато и связывает [9] проверили эту идею, что введение опухоли, полученных gp96 белков теплового шока (БТШ) будет вызывать регресс у больных с метастатической почечно-клеточного рака после нефрэктомии. Из 70 больных, 21 не могут быть оценены. Для 25 из оставшихся 49 пациентов, было 2 цели клинических ответов; прогрессирующих больных с Ил-2 были стабильными. Кадиш и сотрудниками [10] приняли совершенно иной тактики путем иммунизации нормалей с вирусом папилломы человека (ВПЧ) E7-HSP65 синтеза белка. Одноместные дозы HSP-синтез белка от 10 до 500 микрограмм (мкг) вводился подкожно, без существенных побочных эффектов; Т-хелперов пролиферативный ответ был увеличен postvaccine в трети пациентов, независимо от дозы.
Вопросов генетической модификации опухолевых клеток и их использование в качестве реагентов продолжать вакцина будет продолжено. Смит и связывает [11] вводят HLA-A2 + больных раком молочной железы с аллогенной HLA-A2 +, + HER2/neu рак молочной железы трансфецированных линия для производства костимуляторных CD80 молекуле. Пациенты также получили ГМ-КСФ и БЦЖ в качестве адъювантов. Не наблюдалось клинических ответов, хотя были замечены иммунных ответов на HER2/neu и untransfected линию клеток опухоли.
Яффе и коллеги [12] вакцинированных больных раком поджелудочной железы postpancreatectomy с ГМ-КСФ трансфецированных аллогенных линии опухолевых клеток и измерить DTH реактивность для опухолевых клеток и общей выживаемости до и после введения адъювантной химиолучевой терапии. DTH реактивность на опухолевые клетки были обнаружены в высшую когорту дозы и, как представляется, коррелируют с выживанием.
Non-класс I Ограниченная Белки Вакцины
Ряд исследователей испытания Non-класс я ограничены белки вакцин. Slovin и связывает [13] испытания кластерной Тп sialoprotein связано с KLH и администрируется адъювантной QS-21 до 15 пациентов с раком простаты. Высокий титр IgG и IgM антител против Т "были обнаружены у большинства пациентов, а также несколько пациентов было сокращения простата-специфического антигена (ПСА) значения или уменьшения скорости СРП.
Есихарой и сотрудниками [14] тестирование бета-ХГЧ пептидных вакцин фрагмента сопряженного дифтерийный анатоксин в качестве перевозчика у больных с колоректальным раком. Пятьдесят шесть из 77 больных позволило антител против бета-ХГЧ и, самое главное, общей выживаемости изменяется с общей титры, а также числа эпитопам которых были произведены антитела. MUC-1 вакцину, состоящую из 5-Mer повторение пептид последовательности позвоночник с примесью роман адъювантной СО-AS2 была испытана в резекции или расширенный больных раком поджелудочной железы по Раманатан и коллег. [15] гликозилированный полипептидных была способна заставить антител а также CD8 + T-клеточного ответа на 2 низких дозировках.
MUC-1 повторяют основе пептидных тримера связано с KLH и смешивают с адъювантной QS-21 была использована Гилевски и сотрудниками [16] для иммунизации пациентов с высокой резекции рака молочной железы риск, и только 5 из 12 больных были IgM ответов на обязательные анализы MUC-1 положительных клеток опухоли, и только 1 из 12 IgG был ответ. Не наблюдалось DTH ответов, предполагая, что этот конкретный MUC построить не иммуногенной.
В завершение этой сессии, Самир Khleif, д.м.н., Национальный институт рака в Бетесде, штат Мэриленд, отметил, что дендритные клеточная терапия имеет огромный потенциал, и должны осуществляться агрессивно. [1] Он отметил, что маршрут и режим иммунизации, самобытности и формат антигенов, тип и аксессуары / адъювантов, а также формы представления до сих пор не разработаны на втором этапе исследования. Вместе с тем он предупредил, исследователи не должны попасть в ловушку монтажа недостаточным размером исследований, которые не дают убедительных ответов о тех вопросах.
